Thanh Xà Bạch Xà lấy bối cảnh Trung Quốc cổ, nơi yêu tinh và ác quỷ có khả năng thâm nhập vào thế giới loài người mà không bị phát hiện. Pháp Hải (do Lý Liên Kiệt thủ vai) là một pháp sư tài ba cùng với người đồ đệ vụng về là Năng Nhẫn (Văn Chương) đang theo dấu một con quỷ dơi chuyên đi hút máu người. Hai thầy trò quyết tâm triệt hạ trước khi nó có thể tàn phá tại lễ hội đèn lồng sắp tới. Thật không may, Năng Nhẫn trong lúc giao chiến đã bị cắn vào cổ. Anh biến thành yêu quái và phải học cách chấp nhận số phận mới của mình.

Hứa Tiên là một thầy lang nghèo nhưng tốt bụng. Một lần trong khi đi hái thuốc, anh suýt chết đuối do bị Thanh Xà – một yêu tinh rắn xanh (Thái Trác Nghiên) nghịch ngợm trêu đùa. Trong khi đó, chị em với cô là Bạch Xà nghìn năm tuổi (Huỳnh Thánh Y) vốn đã cảm mến Hứa Tiên từ lâu, thấy vậy bèn lao xuống nước cứu anh. Họ gặp lại nhau tại lễ hội đèn lồng và bắt đầu một mối tình lãng mạn. Những tháng ngày hạnh phúc của đôi phu thê trẻ này kéo dài chẳng được bao lâu khi một ngày nọ Pháp Hải tìm được đến ngôi làng họ sinh sống và phát hiện ra thân phận của Bạch Xà.